15/06/2018
Ophtalomology Cystinosis Forum
15 Giugno 2018, Londra
Prof Francesco Emma, Prof Antoine Labbe’ e Prof William Van’t Hoff (moderatori)
Prof Gemma Ariceta (Spagna), Dr Jane Ashworth (Manchester), Dr Maria van Dyck (Leuven, Belgio),
Prof Lars Pape e Prof Lutz Weber (Germania), Dr Minh-tri Hua (Leuven, Belgio), Dr Omar Fakhoury (Libano)
La cistinosi è stata descritta per prima nel 1903. Nel 1967 si e’ scoperto che la malattia e’ dovuta ad un accumulo di cistina all’interno delle cellule e nel 1982 che questo accumulo e’ dovuto a un’alterazione dell’efflusso di cistina. Solamente nel 1993 è stata introdotta la cistamina e soltanto nel 1998 il gene CTNS fu clonato. Le mutazioni nel gene CTNS sono piu’ di 100 e interessano il cromosoma 17p13. La mutazione piu’ comune è una delezione di 57 kilobasi.
Ci sono 3 tipi di cistinosi:
1. Cistinosi infantile (95%)
2. Cistinosi giovanile (5%)
3. Cistinosi oculare (molto rara)
L’incidenza della malattia è 1:50.000/100.000
Trattamento della cistinosi
Cystaran collirio (cisteamina Hydrochloride) soluzione acquosa 0.10%-0.44%: va usata fino a 10-12 volte al giorno per impedire la deposizione di cristalli di cistina nella cornea. Dev’essere costantemente tenuto a +4°C (frigorifero), altrimenti si ossida ed e’ meno efficiente.
Cystadrop collirio vCH 0.55%: è piu’ viscoso, con una consistenza da gel. Puo’ essere usato 4 volte al giorno ed e’ approvato nella UE. Cystadrop diminuisce la fotofobia e puo’ essere usato efficacement sia negli adulti che nei bambini. Questo collirio e’ stabile per una settimana a temperatura ambiente durante il giorno, ma dev’essere messo nel frigo durante la notte, se possibile. Questa nuova formulazione fa si’ che si possa ridurre la frequenza di somministrazione del collirio, dato che la cisteamina sta nell’occhio piu a lungo.
Cystagon (cisteamina): questo farmaco deve essere prescritto e iniziato alla diagnosi della malattia (6 mesi-1 anno di vita). Cystagon reduce i livelli di cistina per 6 ore, quindi bisogna assumerlo ogni 6 ore. E’ controindicato durante la gravidanza. Cystagon migliora gran parte delle manifestazioni sistemiche della malattia. Anche dopo il trapianto di rene, Cystagon deve essere assunto continuamente per prevenire manifestazioni extra-renali.
Procysbi (farmaco a lento rilascio di cisteamina) Per la miopatia, il trattamento include una buona nutrizione, un supplemento di carnitina, esercizio regolare e terapia fisica.
Il trapianto di cornea non è raccomandato, data la limitatezza dell’efficacia nel lungo termine,
nel senso che i cristalli di cistina si ripresentano. In piu’, non ci sono dati scientifici di lunga durata dopo il trapianto di cornea. Quindi la prognosi non e’ buona, dovuta anche alla presenza di infiammazione e severa neovascolarizzazione. Normalmente, la visione e’ comunque buona anche in presenza di cristalli, il che rende difficile giustificare il trapianto di cornea. Ophtalomology Cystinosis Forum – 15 Giugno 2018, Londra
Problemi oculari
Varie parti dell’occhio sono interessate nella malattia e, se non trattate, possono portare alla perdita della vista.
Cornea: la deposizione di cristalli di cistina coinvolge tutti gli strati della cornea, ma ancora non si è’ sicuri di quali tipi di cellule causino tale deposizione. Tali cristalli posso essere scoperti gia’ a 6-16 mesi di vita. Alcuni studi dimostrano che I cristalli aumentano con l’eta’ e non possono essere completamente rimossi ma soltanto ridotti. Sintomi: fotofobia, blefarospasmo, lacrimazione, fastidio, cheratopatia, neovascolarizzazione, ispessimento, occhio secco/arrossato e cicatrizzazione. Dato che la cornea non ha vasi sanguigni, Cystagon non ha alcun effetto sulla deposizione dei cristalli. La cisteamina (principio attivo del Cystagon)
si puo’ trovare nelle lacrime, il che puo’ essere la ragione per cui alcuni cristalli di cistina si possono parzialmente dissolvere anche senza collirio. Una cornea neovascolarizzata tende ad avere meno cristalli dato che il sangue transporta la cisteamina alla cornea.
Retina: cambiamenti alla pigmentazione, campo visivo ridotto che puo’ rendere il paziente maldestro. Dato che la retina ha molti vasi sanguigni, il Cystagon puo’ migliorare la deposizione dei cristalli di cistina.
Nervo ottico: puo’ diventare ingrossato e eventualmente atrofico, e cio’ si puo’ trasformare in ipertensione intracranica idiopatica (papilledema), i cui sintomi possono essere presenti o meno.
Esami ottici
La deposizione di cristalli di cistina nella cornea e’ valutata da questi esami:
Lampada a fessura;
AS-OCT (anterior segment OCT);
UBM (ultrasound biomicroscopy) – l’esame migliore, e’ una tecnica a contatto che utilizza il gel, impossibile da fare su bambini piccoli a meno che non siano sotto anestesia generale;
IVCM (in vivo confocal microscopy) – ad alta risoluzione, fornisce molti dettagli (strato corneale, conteggio delle cellule e danneggiamento del nervo); come l’UBM, e’ una tecnica a contatto quindi non consigliata per bambini piccoli. La biopsia non e’ consigliata
I problemi alla retina sono valutati con questi esami:
Immagine digitale;
Autofluorescenza;
ERG: in pazienti con cistinosi infantile, questo esame dev’essere fatto all’inizio dei sintomi di nittalopia o perdita del campo visivo;
PS-OCT (Posterior segment OCT);
Campo ottico
Manifestazioni sistemiche
Tratto gastrico: nausea, vomito, anoressia, ridotta salivazione, problemi di deglutizione Ipotiroidismo
Calcificazione vascolare
Diabete
Disfunzioni polmonari
Crescita ridotta
Ritardo della puberta’
Ipogonadismo
Problemi alle ossa (scoliosi)
Rachitismo
Altezza ridotta (in adulti non curati, l’altezza finale è di max 144cm per un peso di 45kg)
Miopatie (mani, spalle e difficolta’ respiratorie)
Problemi neurologici in bambini (ipotonia muscolare, incoordinazione motoria)
Diagnosi
Una diagnosi precoce è essenziale. Uno dei primi sintomi è la sindrome di Fanconi, a seguire dovrebbe essere fatto l’esame oculare e il dosaggio della cistina leucocitaria.
Prognosi
La sopravvivenza renale dipende dalla prontezza della diagnosi, dall’eta’ di inizio del trattamento farmacologico e dalla sua aderenza e infine dal Paese in cui ci si trova.
Assistenza/Supporto:
Supporto per i problemi agli occhi: dovrebbe esserci una esame standard e fundus photography sia alla diagnosi che annualmente.
Un approccio multidisciplinare e’ indispensabile e puo’ contribuire a ridurre il numero degli appuntamenti medici.
Una clinica bambini-adulti combinata dovrebbe essere il nuovo standard di assistenza. Alcuni Paesi in via di sviluppo hanno problemi finanziari per poter fornire questo tipo di assistenza: in questo caso, dovrebbero esserci delle network a casa o dei forum online, e il medico dovrebbe essere istruito nei diversi aspetti della malattia.
Clinica a Leuven, Belgio (dal 2010, Prof Maria Van Dyck): questa clinica include le specialita’ di nefrologia, psicologia, dermatologia, fisioterapia, oculistica, endocrinologia, neurologia e figure come dietologi, infermieri ed esperti in malattie metaboliche. C’e’ una terapia di supporto nei gruppi pre-dialisi. I bambini fino all’eta’ di 18 anni ricevono fondi dal governo e le spese di viaggio per gli appuntamenti medici sono rimborsate. Ci sono 4 visite all’anno per i bambini, che includono test neurocognitivi – i dottori si recano alla scuola del bambino per discutere con l’insegnante il modo migliore per gestire la malattia. Per gli adulti, ci sono1 o 2
visite all’anno, che includono il dosaggio della cistina leucocitaria (normalmente si fa 6 ore dopo l’assunzione del Cystagon), esame ottico, esami endocrinologici (tiroide, pancreas e gonadi), esami neurologici e muscolari, consigli su questioni sociali, professionali e sulla fertilita’. C’e’ una collaborazione con il Dipartimento di Nefrologia per adulti. Il team multidisciplinare si incontra prima di vedere il paziente, mette a punto un programma che inoltra al paziente stesso (via lettera e/o e-mail) e poi il team si incontra per discutere I risultati e comunicarli al paziente e al suo assistente primario. I pazienti devono tenere un diario a casa e completare un questionario dopo l’appuntamento.
Fabry centre, Colonia (Germania): la malattia di Fabry e’ una malattia del metabolismo che puo’ essere similare alla cistinosi nel senso che coinvolge molte discipline. Un centro per la malattia di Fabry potrebbe quindi essere anche usato per pazienti cistinotici? In questo centro ci sono 11 discipline, 1 solo numero di telefono e un solo indirizzo email, il che rende questo centro facilmente contattabile dal paziente. Ogni paziente ha un coordinatore.
Iniziativa pazienti/esperti (Orphan): nessuno ha la stessa esperienza di un paziente e questo deve essere riconosciuto e apprezzato. Tale esperienza deve essere condivisa con gli esperti e la comunita’ di pazienti. Alcuni di essi potranno partecipare a un corso per diventare essi stessi “insegnanti” per gli altri. Questo potrebbe aumentare la loro autostima e la loro responsabilizzazione.
I pazienti cistinotici sono inseriti in un Registro.
Transizione
La transizione e’ un passo molto importante nella responsabilizzazione dei giovani adulti nella gestione di questa malattia. Questa tappa dovrebbe iniziare attorno ai 12-14 anni e dovrebbe coinvolgere un gran numero di persone.
C’e’ un grande problema di aderenza nella transizione da bambini ad adolescenti.
Sarebbe essenziale che ci fosse una clinica adulta specializzata dopo i 18 anni, in modo da evitare una assistenza continua di tipo pediatrico. Questo ovviamente richiede che i medici siano al passo con la malattia e abbiano fatto training.
Strumenti per aiutare nella transizione: misura della preparazione (readiness scale), passaporto medico, valutazione della conoscenza della malattia, programma scritto e training online.
Paesi piu’ ricchi (come Svizzera e Svezia), hanno esempi migliori di transizione rispetto ad altri Paesi.
Sfide
- Buona nutrizione
- Ridotta aderenza dovuta a:
- Alcuni eccipienti nel collirio possono causare vascolarizzazione della cornea: una buona alternativa sarebbe usare collirio senza tali eccipienti.
- La comunicazione/scambio tra paziente e dottore e’ molto importante, come anche la responsabilizzazione del paziente e il support psico-sociale. Esempi positive in questo senso sono il “Good2Go”, http://www.sickkids.ca/good2go/ (dall’ospedale Sickkids a Toronto) e il programma StarX, https://www.med.unc.edu/transition/about-us-1/ (dall’Universita’ della Carolina del Nord, USA). Sarebbe anche importante che le informazioni per i pazienti fossero in lingue diverse e che ci fosse uno standard di support dei pazienti in tutta l’Unione Europea. Per Paesi che non hanno fondi per questo tipo di iniziativa, sarebbe necessario l’aiuto di altri Paesi.
Un’altra sfida importante e’ la terapia personalizzata.
Nuove ricerche:
All’universita’ di San Diego (California), Cherqui e il suo gruppo sta sviluppando una terapia genica. In topi che sono un modello per la cistinosi, un trapianto di midollo osseo avrebbe un impatto positivo sui cristalli di cistina in vari tessuti e sulla preservazione di organi come il rene, gli occhi e la tiroide. Lo scopo a lungo termine e’ la re-introduzione di cellule del midollo osseo del paziente stesso geneticamente modificate con il gene CTNS funzionale. Al momento, gli studi sono nella fase pre- clinica e si sono rivelati promettenti. Il gruppo sta cercando di portare gli studi alla Fase 1/2 dei test clinici.
Age-related prevalence of anterior segment complications in patients with infantile nephropathic cystinosis.Tsilou ET, Rubin BI, Reed GF, Iwata F, Gahl W, Kaiser-Kupfer MI. Cornea. 2002
Clinical Practice: A Proposed Standardized Ophthalmological Assessment for Patients with Cystinosis. Pinxten AM, Hua MT, Simpson J, Hohenfellner K, Levtchenko E, Casteels I. Ophthalmol Ther. 2017
Transition from pediatric to adult renal services: a consensus statement by the International Society of Nephrology (ISN) and the International Pediatric Nephrology Association (IPNA). Watson AR, Harden P, Ferris M, Kerr PG, Mahan J, Ramzy MF.
Pediatr Nephrol. 2011
Cysteamine (Cystagon®) adherence in patients with cystinosis in Spain: successful in children and a challenge in adolescents and adults. Ariceta G, Lara E, Camacho JA, Oppenheimer F, Vara J, Santos F, Muñoz MA, Cantarell C, Gil Calvo M, Romero R, Valenciano B, García-
Nieto V, Sanahuja MJ, Crespo J, Justa ML, Urisarri A, Bedoya R, Bueno A, Daza A, Bravo J, Llamas F, Jiménez Del Cerro LA. Nephrol Dial Transplant. 2015
Efficacy of topical cysteamine in nephropathic cystinosis. Al-Hemidan A, Shoughy SS, Kozak I, Tabbara KF. Br J Ophthalmol. 2017
That eagle covering me: transitioning and connected autonomy for emerging adults with cystinosis. Doyle M, Werner-Lin A. Pediatr Nephrol. 2015Age-related prevalence of anterior segment complications in patients with infantile nephropathic cystinosis.Tsilou ET, Rubin BI, Reed GF, Iwata F, Gahl W, Kaiser-Kupfer MI.Cornea. 2002
Clinical Practice: A Proposed Standardized Ophthalmological Assessment for Patients withCystinosis. Pinxten AM, Hua MT, Simpson J, Hohenfellner K, Levtchenko E, Casteels I. Ophthalmol Ther. 2017
Transition from pediatric to adult renal services: a consensus statement by the International Society of Nephrology (ISN) and the International Pediatric Nephrology Association (IPNA).
Watson AR, Harden P, Ferris M, Kerr PG, Mahan J, Ramzy MF. Pediatr Nephrol. 2011
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Efficacy of topical cysteamine in nephropathic cystinosis. Al-Hemidan A, Shoughy SS, Kozak I, Tabbara KF. Br J Ophthalmol. 2017
That eagle covering me: transitioning and connected autonomy for emerging adults with cystinosis. Doyle M, Werner-Lin A. Pediatr Nephrol. 2015
